Artigo Referência - **FISIOLOGIA DA COAGULAÇÃO,

ANTICOAGULAÇÃO E FIBRINÓLISE**

1. INTRODUÇÃO

A formação do coágulo de fibrina no sítio de lesão endotelial representa processo crítico para a manutenção da integridade vascular. Os mecanismos envolvidos nesse processo, constituintes do sistema hemostático, devem ser regulados para simultaneamente, contrapor-se à perda excessiva de sangue e evitar a formação de trombos intravasculares, decorrentes de formação excessiva de fibrina.

Os componentes do sistema hemostático incluem as plaquetas, os vasos, as proteínas da coagulação do sangue, os anticoagulantes naturais e o sistema de fibrinólise. O equilíbrio funcional dos diferentes “setores” da hemostasia é garantido por uma variedade de mecanismos, envolvendo interações entre proteínas, respostas celulares complexas, e regulação de fluxo sanguíneo. No presente capítulo, abordaremos os sistemas de coagulação e fibrinólise, responsáveis pela formação e dissolução do coágulo de fibrina, respectivamente. Adicionalmente, discussão acerca do papel de mecanismos reguladores desses dois sistemas será apresentada.

2. COAGULAÇÃO

A formação do coágulo de fibrina envolve complexas interações entre proteases plasmáticas e seus cofatores, que culminam na gênese da enzima trombina, que, por proteólise, converte o fibrinogênio solúvel em fibrina insolúvel. Progressos significativos ocorreram nas últimas décadas, concernentes à compreensão da fisiologia desse sistema e dos mecanismos que o regulam(1,2). Conforme assinalado a seguir, tais conhecimentos tiveram fundamental importância para a melhor compreensão da fisiologia da hemostasia e do papel das reações hemostáticas em doenças hemorrágicas e trombóticas.

Em 1964, Macfarlane e Davie & Ratnoff propuseram a hipótese da “cascata” para explicar a fisiologia da coagulação do sangue(3,4). Nesse modelo (Figura 1), a coagulação ocorre por meio de ativação proteolítica, sequencial de zimogênios, por proteases do plasma, resultando na formação de trombina que, então, converte a molécula de fibrinogênio em fibrina. O esquema divide a coagulação em uma via extrínseca (envolvendo componentes do sangue, mas, também, elementos que usualmente não estão presentes no espaço intravascular) e uma via intrínseca (iniciada por componentes presentes no intravascular), que convergem no ponto de ativação do fator X (“via final comum”). Na via extrínseca, o fator VII plasmático (na presença do seu cofator, o fator tecidual ou tromboplastina) ativa diretamente o fator X. Na via intrínseca, ativação do fator XII ocorre quando o sangue entra em contato com uma superfície, contendo cargas elétricas negativas (por exemplo, a parede de um tubo de vidro). Tal processo é denominado “ativação por contato” e requer ainda a presença de outros componentes do plasma: pré-calicreína (uma serinoprotease) e cininogênio de alto peso molecular (um cofator não enzimático). O fator XIIa ativa o fator XI, que, por sua vez, ativa o fator IX. O fator IXa, na presença de fator VIII, ativa o fator X da coagulação, desencadeando a geração de trombina e subsequente formação de fibrina.

Não obstante haja a tradição de se dividir o sistema de coagulação do sangue em intrínseco e extrínseco, tal separação é atualmente entendida como inadequada do ponto de vista de fisiologia da coagulação, tendo em vista que a divisão não ocorre in vivo. Adicionalmente, alterações conceituais ocorreram desde a descrição do modelo da cascata no que diz respeito à importância relativa das duas vias de ativação da coagulação. Por exemplo, a julgar pela gravidade das manifestações hemorrágicas, decorrentes das deficiências dos “fatores

Basicamente, a via intrínseca é ativada quando o sangue entra em contato com uma superfície negativamente carregada, como o colágeno exposto na parede de um vaso sanguíneo danificado. Essa via avalia a atividade dos fatores de coagulação XII, XI, IX, VIII, X, V, II e I e é responsável por amplificar a resposta de coagulação e ativar a via extrínseca.

Já a via extrínseca é iniciada pela liberação do fator tecidual em células que formam a parede do vaso sanguíneo danificado. Essa via avalia a atividade dos fatores de coagulação VII, X, V, II e I e é responsável por iniciar a coagulação em resposta à lesão tecidual.

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Caso Clínico

O caso clínico apresenta um paciente de 1 ano de idade do sexo masculino com histórico de hematomas e equimoses espontâneos ou horas após-trauma desde o início da deambulação, além de dor, aumento de temperatura e edema no joelho esquerdo, acompanhados de dificuldade de deambulação, de início 12 horas após queda da própria altura. Há história familiar de tio materno que morreu quando adolescente por sangramento, mas pais e uma irmã não apresentam histórico de sangramento.

Os exames laboratoriais revelaram um tempo de sangramento de 5 minutos, contagem de plaquetas de 259.000/pl, tempo de Tromboplastina Parcial Ativado de 83.3 seg (relação TTPA paciente/controle: 2.8), tempo de Protrombina de 13,8 seg (INR: 1.1), tempo de Trombina de 17,6 seg (relação TT paciente/controle: 1.0) e fibrinogênio de 209 mg/dl.

A análise dos resultados sugere que o paciente possui um distúrbio hemorrágico, possivelmente hemofilia. O tempo de sangramento prolongado e a relação TTPA paciente/controle elevada sugerem uma deficiência do fator VIII ou IX, o que é consistente com o quadro clínico. A normalidade do tempo de Protrombina e a relação TT paciente/controle normal descartam uma deficiência dos fatores envolvidos nessas vias de coagulação. O fibrinogênio está ligeiramente abaixo da faixa de referência, mas isso é comum em distúrbios hemorrágicos e não é indicativo de um problema específico.